Neuropéptidos

Neuropéptidos vs neurotransmisores comunes

Los neuropéptidos presentan una biosíntesis y un mecanismo de acción característicos que los distinguen de los neurotransmisores comunes (¡no olvides revisar nuestro artículo para aprender más sobre qué son los neurotransmisores!). Una diferencia fundamental es el hecho de que la biosíntesis de los neuropéptidos se lleva a cabo en el cuerpo de la neurona y no en el axón. Esto es crucial debido a su naturaleza proteica, la cual requiere de un procesamiento en el aparato de Golgi. Específicamente, todos los neuropéptidos se originan a partir de precursores más grandes e inactivos, que suelen tener al menos 90 residuos de aminoácidos. Inicialmente, estos prepropéptidos se descomponen en péptidos más pequeños, que posteriormente se empaquetan en vesículas y se transportan a través del cuerpo neuronal.

Los prepropéptidos se expresan en diferentes tejidos, pero la descomposición enzimática difiere, de manera que el producto final que se genera es específico para cada tejido. Por ejemplo, la proencefalina se procesa en la médula de la glándula suprarrenal en un conjunto de péptidos opiáceos de 15 a 35 residuos, mientras que la proencefalina en el encéfalo se divide principalmente en los pentapéptidos metencefalina y leuencefalina. Los neuropéptidos se empaquetan en vesículas de núcleo denso grandes (LDCV, por sus siglas en inglés: Large Dense Core Vesicles) y normalmente todas las partes de los prepropéptidos se encuentran en la misma vesícula. Sin embargo, existen casos en los que los péptidos se separan después en distintos tipos de vesículas, los cuales son enviados a diferentes partes de la célula.

Otra característica de los neuropéptidos es que están presentes en los tejidos en concentraciones mucho más bajas que los neurotransmisores clásicos, y a su vez se activan en los receptores a concentraciones significativamente más bajas. A pesar de esto, la liberación de neuropéptidos normalmente requiere de un estímulo más intenso, provocando un mayor influjo de Ca²⁺ en el botón terminal del axón presináptico de lo que sería necesario para la liberación de neurotransmisores convencionales. Este requerimiento mayor de estímulo se debe, presumiblemente, al incremento en la distancia que debe recorrer el Ca²⁺ para alcanzar las vesículas.

Sustancia P

La sustancia P es un péptido conservado derivado de la familia de las taquicininas y se puede encontrar en el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP) y las células inmunológicas. En los mamíferos, existen tres neuropéptidos pertenecientes a esta familia: sustancia P, neurocinina A y neurocinina B. Todas las taquicininas se derivan a su vez del empalme (splicing) alternativo de los genes de taquicininas. La sustancia P interactúa con los receptores acoplados a proteínas G de la familia de neurocininas, específicamente NK1R, NK2R, y NK3R. Los receptores de neurocininas están presentes en la superficie de diversos tipos celulares, vasos sanguíneos expandidos, células endoteliales linfáticas, células inmunológicas, fibroblastos y neuronas.

La sustancia P realiza diversas funciones tanto fisiológicas como patológicas, principalmente en la nocicepción y la inflamación neurogénica, mediadas por NK1R. No obstante, la expresión de este receptor en diversas células no neuronales sugiere funciones adicionales, incluyendo la integridad de la matriz extracelular, angiogénesis, vasodilatación y metabolismo óseo, así como efectos sobre las células musculares lisas, fibroblastos en la piel y sinoviocitos.

Las funciones más estudiadas de la sustancia P son las siguientes:

• En la médula espinal, la sustancia P es abundante en las terminaciones de los nervios aferentes principales en el asta posterior, células ganglionares posteriores y raíces posteriores. Su liberación en la médula espinal, particularmente en la sustancia gelatinosa, ocurre como respuesta a numerosos estímulos nocivos.
• En el SNP, el NK1R está presente en los ganglios de la raíz dorsal, las neuronas entéricas intrínsecas y los axones no mielinizados de la piel glabra. La sustancia P, junto con otras taquicininas, contribuyen a la inflamación neurogénica, causando vasodilatación, extravasación de proteína plasmática, adhesión leucocitaria y varios tipos de respuestas específicas de los tejidos.
• La sustancia P es un vasodilatador potente, capaz de inducir respuestas hipotensivas mediante la activación de NK1R y la liberación de óxido nítrico. En las arterias del encéfalo, la liberación de sustancia P produce relajación, potencialmente desempeñando un papel en la patofisiología de las migrañas.
• En el asma y la bronquitis, la sustancia P contribuye a la broncoconstricción y broncodilatación, la secreción glandular y la liberación de mediadores del epitelio respiratorio.
• En el intestino, la sustancia P está presente tanto en las neuronas entéricas extrínsecas como intrínsecas, regulando la motilidad y la secreción de fluidos.
• En la pelvis renal y el uréter, la sustancia P estimula la motilidad y se asocia con la expresión de NK1R. Además, afecta la motilidad y la extravasación del plasma en el tracto genitourinario.

Neuropéptido Y

El neuropéptido Y está reconocido como uno de los neuropéptidos más abundantes del encéfalo y es un miembro esencial de la familia del neuropéptido Y biológicamente activo, la cual también incluye el péptido YY y el polipéptido pancreático. Sus funciones cruciales abarcan diversas funciones fisiológicas tales como la ingesta de alimentos, la homeostasis energética, el ritmo circadiano y la cognición, al mismo tiempo que también participa en las respuestas al estrés con propiedades ansiolíticas.

La forma biológicamente activa del neuropéptido Y se deriva de un precursor de 97 aminoácidos, el preproneuropéptido Y, por medio de una serie de eventos enzimáticos post-traduccionales. Los receptores del neuropéptido Y pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G, regulando efectos fisiológicos a través de la inhibición de la adenilil ciclasa.

La síntesis del neuropéptido Y en el encéfalo ocurre principalmente en regiones clave tales como el núcleo arcuato del hipotálamo, el locus cerúleo, el núcleo del tracto solitario y el núcleo septohipocampal. Adicionalmente, el neuropéptido Y se encuentra en numerosas regiones del encéfalo, formando un tracto de fibras importante entre el núcleo arcuato y el núcleo paraventricular del hipotálamo, facilitando la comunicación cruzada entre los sistemas del neuropéptido Y y de la hormona liberadora de corticotropina (CRH).

Se han descrito siete receptores Y en los vertebrados, con el neuropéptido Y mostrando una fuerte afinidad por los receptores Y1, Y2 y Y5, mientras que el polipéptido pancreático actúa como el agonista preferente en el receptor Y4. El neuropéptido Y surge como un péptido orexigénico potente, desempeñando un papel fundamental en el control de la ingesta de alimentos y el peso corporal dentro del hipotálamo. Su liberación precede al inicio de la alimentación, contribuyendo a un cambio hacia el equilibrio energético positivo al aumentar la ingesta de alimentos y reducir del gasto energético, principalmente a través de la reducción de termogénesis en el tejido adiposo pardo y facilitando la deposición de grasa en el tejido adiposo blanco. El incremento en la expresión del neuropéptido Y en condiciones metabólicas deficientes enfatiza su implicación en la regulación del equilibrio energético. El descubrimiento de las hormonas que controlan las señales de adiposidad brinda soporte a un mecanismo de retroalimentación entre los depósitos de grasa periféricos y los centros neuronales que regulan la ingesta de alimentos.

En la adaptación al estrés, el neuropéptido Y interactúa con las principales vías biológicas, incluyendo el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el sistema nervioso autónomo (SNA). El neuropéptido Y contrarresta las acciones de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), presentando efectos ansiolíticos. El sistema límbico, específicamente el cuerpo amigdalino y el hipocampo, juega un papel esencial en la mediación de estos efectos ansiolíticos. Las alteraciones inducidas por el estrés en la expresión del neuropéptido Y están influenciadas por el tipo de estrés, la duración, punto temporal de la medición y región cerebral examinada. La actividad ansiolítica del neuropéptido Y está regulada principalmente por el receptor Y1.

Opioides

Los péptidos opioides endógenos son moléculas pequeñas producidas naturalmente en el SNC y diversas glándulas, incluyendo las glándulas hipófisis y suprarrenal. Estos péptidos comparten similitudes con opioides alcaloides clásicos como la morfina y la heroína. Los péptidos opioides endógenos, que funcionan como hormonas y neuromoduladores, desempeñan un papel crucial en procesos fisiológicos. Los péptidos opioides hormonales son liberados en la circulación, actuando sobre tejidos diana distantes, mientras que los péptidos neuromoduladores actúan dentro del SNC, regulando a los neurotransmisores y sus funciones.

Las encefalinas, dinorfinas y β-endorfina se generan a través de la división proteolítica de precursores grandes de proteína conocidos como preproencefalina, preprodinorfina y proopiomelanocortina (POMC), respectivamente.

Los receptores opioides, clasificados como mu (μ), delta (δ)y kappa (κ), pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G y presentan funciones y características de unión distintivas. La interacción entre los péptidos opioides y los receptores inicia eventos bioquímicos que producen varios efectos, incluyendo analgesia y euforia.

Los receptores opioides están ampliamente expresados a lo largo de los sistemas nerviosos central y periférico, principalmente en la corteza, sistema límbico y tronco encefálico. Mientras que los sitios de unión para estos tres receptores se sobreponen en la mayoría de las estructuras, ciertas regiones expresan un tipo de receptor más predominante. Por ejemplo, los receptores mu dominan en el cuerpo amigdalino, tálamo, mesencéfalo y algunos núcleos del tronco encefálico; los receptores kappa predominan en el prosencéfalo basal anterior y los receptores delta abundan en el tracto y cortezas olfatorias.

Estudios recientes enfatizan el papel esencial de los receptores mu en la mediación de las recompensas naturales, influyendo sobre la motivación y el comportamiento alimentario anticipatorio. Los receptores delta presentan fenotipos conductuales contrastados, afectando los niveles de ansiedad, el comportamiento de tipo depresivo, la autoadministración de etanol y la impulsividad. Los receptores kappa, conocidos por sus efectos aversivos, modulan la homeostasis hedónica y pueden tener propiedades alucinógenas. Los estudios farmacológicos y por knockout (modificación por eliminación o inactivación) sugieren que los receptores kappa se oponen a los receptores mu en la regulación de los procesos de recompensa y tienen un papel en los comportamientos adictivos bajo condiciones de estrés.