Canales iónicos activados por ligando

Estructura

Los canales iónicos activados por ligando son proteínas incrustadas en la bicapa lipídica de la membrana celular y están compuestos típicamente por tres a cinco subunidades.

Cada subunidad comprende cadenas de polipéptidos que atraviesan la membrana múltiples veces. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos, la cual puede ser idéntica o variable en cada subunidad, las subunidades se organizan en homomultímeros o heteromultímeros, respectivamente.

La estructura general del canal involucra dos dominios funcionales diferentes: el dominio de unión al ligando y el dominio transmembrana.

Ligandos

Los ligandos que se unen y activan los canales iónicos activados por ligando son moléculas químicas, con los neurotransmisores siendo los representantes principales de las sinapsis del sistema nervioso. Estas moléculas abarcan un diverso rango de sustancias, incluyendo aminoácidos, aminas, acetilcolina, péptidos, purinas, bases y lípidos. Algunos de los neurotransmisores más comunes son:

• Glutamato: esta molécula es el neurotransmisor más prevalente entre las sinapsis neuronales y tiene afinidad por los canales selectivos de cationes. Los receptores ionotrópicos de glutamato están compuestos por cuatro subunidades, las cuales pueden formar homotetrámeros (con subunidades idénticas) o heterotetrámeros (con subunidades diferentes). Cuando el neurotransmisor se une al receptor, desencadena la apertura del canal y la entrada de iones Na⁺. Este incremento en la concentración intracelular de Na⁺ acerca el potencial de membrana al umbral, haciendo a los receptores selectivos de glutamato excitadores por naturaleza.
• Ácido gamma amino butírico (GABA): el GABA sirve como el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central, con afinidad por los canales selectivos de aniones. Los receptores ionotrópicos de GABA son heteropentámeros, formados por diferentes combinaciones de cuatro subunidades (α, β, γ, δ). Tras la unión del GABA a su receptor ionotrópico, el canal asociado se activa, facilitando la permeación de los aniones de cloruro. Esto conduce a un incremento en la concentración intracelular de aniones, hiperpolarizando la membrana e inhibiendo la activación neuronal.
• Acetilcolina: está presente tanto en el sistema nervioso central como periférico, incluyendo la unión neuromuscular y el sistema nervioso autónomo. La acetilcolina actúa como un neurotransmisor que puede activar canales iónicos en la membrana postsináptica. Los receptores ionotrópicos de acetilcolina, también conocidos como receptores nicotínicos, sirven como canales no selectivos de cationes. Comprenden cinco subunidades diferentes (2α, β, γ, δ) y son heteropentámeros de acuerdo con su configuración. Luego de la activación, estos receptores inician la apertura de poros, lo que resulta en la entrada de cationes, predominantemente Na⁺. Esta entrada contribuye a la despolarización del potencial de membrana. Por lo tanto, la acetilcolina se reconoce como un neurotransmisor excitatorio.

Selectividad

La selectividad de los canales iónicos activados por ligando se extiende tanto a los ligandos que los activan como a los iones que pueden atravesarlos. Aunque la mayoría de los canales presentan una especificidad alta para sus ligandos y el tipo de iones que transmiten, aniones o cationes, generalmente no son selectivos para un ion en específico. Esta selectividad se consigue a través de diversos mecanismos.

• Afinidad del ligando para el receptor: la interacción entre un canal iónico y un ligando se caracteriza por un grado alto de precisión, el cual es dependiente de su afinidad. Esta interacción se asemeja a una configuración de llave-cerradura entre el ligando y el dominio de unión del canal.
• Selectividad del recubrimiento del poro: los receptores selectivos de cationes típicamente exhiben un recubrimiento con carga negativa en la pared del poro, mientras que los receptores selectivos de aniones presentan un recubrimiento con carga positiva. Esta organización asegura que solo los iones con cargas opuestas puedan atravesar el canal.
• Tamaño y carga eléctrica de los iones: el radio atómico y la carga eléctrica de los iones influye en la selectividad de los canales. Los iones pequeños pueden tener dificultades para atravesar poros de diámetro grande, debido a que su interacción con las paredes del canal es limitada. Por el contrario, los iones grandes pueden tener problemas para atravesar poros pequeños debido a su tamaño. Además, la carga eléctrica de los iones afecta a la selectividad. Los iones con radios atómicos más pequeños presentan una mayor densidad de carga, lo que resulta en una atracción más fuerte a las moléculas de agua y la formación de una capa de hidratación. Esta capa influye aún más en su capacidad para atravesar el canal.

Permeabilidad

Al unirse el ligando correcto, el canal asociado atraviesa por un cambio conformacional, facilitando el pasaje de iones por medio de la membrana celular.

En el sistema nervioso, los iones predominantes que atraviesan la membrana celular son los cationes de sodio, calcio y potasio, así como los aniones de Cl^-. Los canales iónicos activados por ligando pueden mostrar selectividad catiónica o aniónica, dependiendo de la carga eléctrica que recubre el poro del canal. Sin embargo, muchos canales no son exclusivamente selectivos para un ion en específico. Por ejemplo, el receptor de N-metil-D-aspartato (también conocido como NMDAR), un tipo de receptores ionotrópicos de glutamato, permite el flujo de iones de Na⁺, Ca²⁺ y K⁺.

La activación de receptores selectivos de cationes, como los receptores ionotrópicos de glutamato, comúnmente ocasiona una acumulación intracelular de iones positivos que acerca el potencial de membrana hacia el umbral. Por lo tanto, los canales selectivos de cationes son considerados como excitatorios. Por otro lado, los receptores selectivos de aniones, como por ejemplo los que se unen al GABA, son considerados como inhibitorios. La entrada de aniones eleva la concentración de iones negativos dentro de la célula, provocando la hiperpolarización de la membrana.

No obstante, es importante notar que no todos los cationes se difunden en el mismo número a través de los canales catiónicos no selectivos activados por ligando. Esta asimetría se debe al potencial de inversión de la membrana celular. De acuerdo con este fenómeno, cada catión tiene un potencial de equilibrio, que representa el punto en el cual no hay flujo neto de iones dentro o fuera de la célula. El equilibrio se mantiene mediante la influencia simétrica de los gradientes electroquímicos que actúan sobre los iones. En el caso de receptores no selectivos permeables a múltiples cationes, el potencial de equilibrio respectivo se denomina potencial de inversión. El potencial de inversión se encuentra en algún punto entre los equilibrios de los cationes permeables, significando el punto en el que la concentración y el gradiente eléctrico aseguran un equilibrio en la afluencia a través de la membrana y una alteración nula en el potencial de membrana.

Funciones

Receptores ionotrópicos vs metabotrópicos

A diferencia de los canales iónicos activados por ligando, los cuales presentan una afinidad alta solo para ligando específicos, cada ligando puede unirse a varios receptores. Los receptores ionotrópicos y metabotrópicos son los dos tipos principales de receptores de ligando encontrados en la superficie de las neuronas, con cada tipo desempeñando papeles distintos en la señalización celular.

Los receptores ionotrópicos son canales iónicos activados por ligando de acción rápida que controlan directamente el paso de iones al momento de unirse con neurotransmisores. Cuando un neurotransmisor se une a un receptor ionotrópico, el receptor atraviesa un cambio conformacional que abre un canal iónico, permitiendo que los iones fluyan dentro o fuera de la célula. Esta entrada o salida rápida de iones resulta en un cambio acelerado en el potencial de la membrana celular, dando lugar a una transmisión sináptica rápida.

En contraste, los receptores metabotrópicos son receptores de acción más lenta que regulan indirectamente los canales iónicos por medio de vías de señalización intracelular. Al unirse a un neurotransmisor, los receptores metabotrópicos activan una serie de cascadas de señalización intracelular en las que intervienen segundos mensajeros y proteínas quinasas, que en última instancia ocasionan cambios en la expresión génica, actividad enzimática o función de los canales iónicos.

Mientras que los receptores ionotrópicos modulan las respuestas rápidas y transitorias, los receptores metabotrópicos están implicados en los efectos más prolongados y regulatorios de la función celular, contribuyendo a varios procesos fisiológicos tales como la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. Por lo tanto, la interacción entre receptores ionotrópicos y metabotrópicos permite la regulación precisa de la actividad neuronal y la integración de vías de señalización complejas en el sistema nervioso.