Menstruationszyklus

Follikelphase

Die Follikelphase setzt sich aus der Menstruations- und Proliferationsphase zusammen. Die Menstruationsphase beginnt nach der ischämischen Phase, die das Bindeglied zwischen Menstruationsphase und dem Ende der Sekretionsphase darstellt.

In der Menstruationsphase kommt es zur Menstruationsblutung, welche entsteht, wenn die Schleimhaut (Endometrium) bei nicht eingetretener Schwangerschaft "abblutet". Abgestorbenen (nekrotischen) Schleimhautareale werden durch Blutungen aus den Gefäßen gelockert und zusammen mit dem Blut des Uteruslumens abgestoßen.

Die Menstruationsphase dauert im Durchschnitt etwa 1 bis 5 Tage und der Blutverlust beträgt insgesamt etwa zwischen 50 und 150 mL. Das abgegebene Blut enthält Plasmin, das die Gerinnung des Menstruationsblutes verhindert. Parallel oder direkt nach der Menstruationsphase beginnt die Regenerationsphase. Die Wundflächen werden dann mit Epithelzellen der Zona basalis überzogen.

Mit dem 1. Tag der Blutung beginnt auch die Follikelreifung, die bis zur Ovulation (Eisprung) andauert. Der FSH-Spiegel (Follikel-stimulierendes Hormon) sinkt in dieser Zeit leicht ab, während der Östrogenspiegel langsam steigt.

Unter dem Einfluss von FSH beginnen 15 bis 20 Primordialfollikel zu wachsen. FSH ist allerdings nicht für die Induktion der Entwicklung verantwortlich. Vielmehr führt eine mangelnde FSH-Stimulation zum Absterben der Follikel und ihrem Untergang, es wirkt also follikelerhaltend.

Die Primordialfollikel enthalten eine primäre Oozyte (primäre Eizelle) und sind zunächst von einer flachen Schicht aus Follikelepithelzellen umgeben, die allmählich zu einem kubischen Epithel umgebaut werden. Die eingebettete Oozyte ist bereits im Ungeborenen entstanden und befindet sich während der gesamten Zeit in der Prophase der 1. Reifeteilung.      

Der Follikel mit kubischem Epithel wird als Primärfollikel bezeichnet. Das Epithel verdickt sich und wird mehrschichtig. Diese Zellen bilden die Granulosa-Schicht. Wenn die der Oozyte zugewandte Seite dieser Zellen  eine zusätzliche dünne Schicht (Zona pellucida) bildet, liegt ein Sekundärfollikel vor. Dieser besitzt einen Durchmesser von 50 bis 200 μm.

In der weiteren Reifung bildet sich innerhalb der Granulosa-Zellen eine Follikelhöhle heraus und die Zellen werden zusätzlich außen von zwei weiteren Zellschichten (Theca interna und externa) umgeben. Man spricht dann von einem Tertiärfollikel, der einen Durchmesser von ca. 0,6 cm hat. Dieser kann – entsprechende Technik vorausgesetzt – in der sonographischen Untersuchung (meist von transvaginal) dargestellt werden.

Normalerweise entwickelt sich ein einziger Tertiärfollikel zum Graaf-Follikel, die übrigen sterben ab und werden atretisch. Die in diesen Follikeln enthaltenen Theca interna-Zellen lagern Lipide ein und bilden das Thekaorgan. Ein Graaf-Follikel hat einen Durchmesser von etwa 2,5 cm.

Ovulation

Bei der Ovulation (Eisprung) wird ein befruchtungsfähiges Ei aus dem Graaf-Follikel herausgespült und gelangt in die Tube.

Vermittelt durch Wachstums- und

Differenzierungsfaktor 9 (GDF9) stimuliert FSH die Reifung der Granulosazellen. Thekazellen und Granulosazellen bilden Östrogene, welche das Endometrium zum weiteren Aufbau stimulieren.

In der Hypophyse lösen Östrogene die Ausschüttung von Luteinisierendem Hormon (LH) aus. LH stimuliert die Bildung von maturation-promoting-factor, der in den Oozyten den Abschluss der Meiose I und den Übergang in die Meiose II bewirkt sowie zur Ruptur der Follikelwand und damit zur Ovulation führt.

Funktionell beruht die Ovulation auf einer Aktivierung von Kollagenasen, welche Kollagenfasern andauen ("lockern") sowie einem Anstieg von Prostaglandinen, welche Kontraktionen in der glatten Muskulatur des Ovars auslösen. Durch diese wird die Oozyte gemeinsam mit Cumulus oophorus-Zellen regelrecht ausgestoßen.

Cumulus oophorus-Zellen sind an der Koordinierung der follikulären Entwicklung beteiligt sowie an der Oozyten-Reifung. Sie dienen zudem als Energielieferanten und bieten der Oozyte auf verschiedene Weise Schutz. Zusammen mit der Follikelflüssigkeit treiben die Cumulu oophorus-Zellen aus dem Ovar heraus.

Die im Follikel zurückbleibenden Zellen entwickeln sich unter dem Einfluss von LH zu Corpus luteum-Zellen und bilden das Corpus luteum (Gelbkörper). Die ehemalige Follikelhöhle ist nun mit Fibrin ausgefüllt. Die Gelbfärbung kommt durch eine erhöhte Einlagerung von Lipiden, die auch Ausdruck eines erhöhten Lipidstoffwechsels sind, zustande.

Ab der Ovulation beginnt die Lutealphase, die aus der Sekretionsphase und – bei fehlender Befruchtung - einer sehr kurzen Ischämiephase (weniger als 1 Tag) besteht.

Sekretionsphase

Das Corpus luteum ist eine (temporär angelegte) hormonproduzierende Drüse und findet Anschluss ans Gefäßnetz. Dadurch kann es Hormone, wie Progesteron und Östradiol, in den systemischen Blutkreislauf abgeben.

Zusätzlich steigt die Aktivität der Drüsen der Uterusschleimhaut, die etwa um den 22. Tag am stärksten auf den angestiegenen Progesteronspiegel reagiert.

Der weitere Verlauf hängt nun davon ab, ob eine Befruchtung stattgefunden hat oder nicht.

Verlauf bei ausbleibender Befruchtung

Progesteron aus dem Corpus luteum hemmt die Sekretion von Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH) und damit die Sekretion von FSH und LH. Dadurch kommt es zur negativen Rückkopplung und zur Rückbildung des Corpus luteum.

Der daraus resultierende rasche Abfall der Östrogen- und Progesteronkonzentration im Blutplasma bewirkt eine endometriale Vasokonstriktion, die zur Ischämie führt (Ischämiephase). In der Folge kommt es zur Abstoßung der Uterusschleimhaut (Menstruationsphase) und der Zyklus beginnt von vorn.

Im nächsten Zyklus beginnt eine andere Follikelgruppe mit dem Wachstum, im Laufe des Lebens werden so also eine Reihe von Gruppen die Reifung durchmachen.

Die Degeneration des Corpus luteum führt zur Umwandlung in fibröses Narbengewebe, das Corpus albicans.

Klimakterium und Menopause

Etwa ab dem 40. Lebensjahr werden die Menstruationszyklen unregelmäßiger und die Fruchtbarkeit nimmt ab. Diese Übergangsphase (Klimakterium) ist von Hormonschwankungen und / oder einem Absinken der Hormonspiegel geprägt.

Zugleich steigt in dieser Phase die Wahrscheinlichkeit für chromosomale Anomalien (v.a. Trisomie 21) und Fehlgeburten.

Mit etwa 45 bis 50 Jahren kommt es zur letzten Regelblutung (Menopause).

Steuerung der Phasenverläufe

Innerhalb der verschiedenen Phasen des Menstruationszyklus zeigen die Rezeptoren und die Follikel ein unterschiedliches Verhalten.

In der frühen Follikelphase regt GnRH die Ausschüttung von FSH und LH an, die jeweils an die entsprechenden Rezeptoren binden. LH bindet an Rezeptoren in der Theka-Schicht, die Enzyme induzieren und daraufhin Androgene (Testosteron und Androstendion) ausschütten, welche von Granulosazellen aufgenommen werden.

In den Granulosazellen hat die Bindung von FSH an FSH-Rezeptoren zwischenzeitlich die Aromatase induziert. Diese wandelt die beiden Androgene in Östrogene (E2 und E1) um, was wiederum eine Erhöhung der Dichte an FSH-Rezeptoren bewirkt. Diese positive Rückkopplung geschieht jedoch nicht in allen Follikeln in gleicher Weise. Ein Follikel hat einen höheren Östrogengehalt als alle anderen, er wird zum dominanten Follikel.

In der frühen Follikelphase gibt es keine Rückkopplung mit höheren Zentren, sodass zunächst die Östrogenansammlung möglich ist. In der mittleren Follikelphase hingegen ändert sich das. Die sezernierten Östrogene sind nun an einer negativen Rückkopplung beteiligt, ausgehend vom dominanten Follikel.

Der dominante Follikel produziert einerseits Inhibin, was die FSH-Sekretion hemmt und andererseits hemmen Östrogene die LH-Sekretion. Aufgrund dessen fehlt in den anderen Follikeln die Östrogenproduktion, weil die Aromatase nicht mehr induziert wird. Androgene stauen sich, es kommt zur Apoptose der nicht selektierten Follikel.

Im dominanten Follikel wird durch Östrogene eine Verdichtung der Expression von LH-Rezeptoren induziert, sodass auch niedrigere LH-Spiegel noch ausreichend sind. Die Granulosazellen produzieren nun auch Progesteron, das von den Thekazellen aufgenommen und als Ausgangssubstanz für eine weitere Steigerung der Androgensynthese verwendet wird.

Während der späten Follikelphase ändert sich das Verhalten der FSH- und LH-Ausschüttung durch eine Veränderung des Rezeptorverhaltens im Hypothalamus. Östrogene bewirken nun eine Erhöhung der LH-Sekretion, sodass mehr Androgene und mehr Östrogene gebildet werden (positive Rückkopplung). Der LH-Spiegel erreicht um den 14. Tag herum sein Maximum (LH-Peak).

Zudem wirken Östrogene positiv modulierend auf FSH-Rezeptoren, sodass die Aromatase-Induktion gesteigert und die Freisetzung von Östrogenen verstärkt wird (positive Rückkopplung). Weniger als einen Tag nach dem Erreichen des LH-Peak, kommt es zur Ovulation, welche die Lutealphase einleitet.

In der Lutealphase werden vom Corpus luteum Progesteron und Östrogene sezerniert. Diese wirken nun hemmend auf die Freisetzung von FSH und LH, indem die Sekretion von GnRH inhibiert wird (negative Rückkopplung). Progesteron- und Östrogenspiegel sinken in der Konsequenz zum Ende der Lutealphase stark ab.

In den einzelnen Phasen verhalten sich die Neurone im Hypothalamus und der Hypophyse also unterschiedlich. Dieser Umstand wird für die Wirkung von Ovulationshemmern ausgenutzt.

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