Wie entsteht Krebs? - Maligne Transformation

Überblick

Als maligne gelten Zellen, die nicht mehr in gerichtete Apoptose (programmierter Zelltod) gehen. Normalerweise werden Zellen, wenn nötig, durch äußere oder innere Signale in die Apoptose geschickt. Die Apoptose ist ein gerichteter Vorgang mit gesteuertem Abbau des Zellmaterials und anschließender Auflösung der Zelle. Sie ist von der Nekrose zu unterscheiden, bei der Zellen durch äußere Einflüsse mechanisch oder chemisch beschädigt und anschließend zerstört werden, was mit einer Entzündungsreaktion einhergeht.

Maligne Zellen entziehen sich der Apoptose und damit der zellulären Kontrolle - die Folge ist unkontrollierte Proliferation und Differenzierung.
Vermehrt sich eine einzelne maligne Zelle häufig genug oder kommt es zur Zusammenlagerung verschiedener maligner Zellen, bildet sich ein maligner Tumor. Dieser kann Metastasen bilden.

Erst die Bildung eines malignen Tumors bezeichnet im eigentlichen Sinne den "Krebs". Die Bildung einzelner maligner Zellen ist nicht automatisch mit einer Krebs-Erkrankung gleichzusetzen.

Der Übergang von einer gesunden normalen Zelle zu einer malignen Zelle wird als maligne Transformation bezeichnet. Sie ist Voraussetzung zur Entstehung von Krebs, führt aber nicht immer zu dessen Entstehung, weil im menschlichen Körper täglich einige tausend maligne Zellen gebildet und unmittelbar vom Immunsystem zerstört werden. “Krebs” entsteht, wenn maligne Zellen schneller entstehen als sie das Immunsystem beseitigen kann.

Abläufe in gesunden Zellen 

Fast alle Zellen durchlaufen in regelmäßigen Abständen Zellzyklus und Zellteilung, bei dem aus einer Ursprungszelle zwei Tochterzellen entstehen. Auch Herzmuskelzellen, quergestreifte Muskelzellen und Neurone durchlaufen den Zellzyklus teilweise und arretieren dann, sodass der Zyklus gestoppt wird.

Alle anderen Zellen durchlaufen den Zyklus immer wieder aufs neue. Nach Durchlaufen des Zellzyklus sind zwei identische Zellen entstanden.

Die Steuerung und Regulation des Zellzyklus hängt von weit über hundert Faktoren ab. Diese komplexe Kontrolle bedingt, dass die jeweils nächste Phase des Zyklus erst begonnen wird, wenn die vorherige abgeschlossen ist. Kontrollpunkte, sogenannte “checkpoints”, erlauben der Zelle den Fortschritt des Zellzyklus zu überprüfen. Kommt es zu Fehlermeldungen, hat die Zelle die Möglichkeit, den Schaden zu beheben oder die angestrebte Zellteilung abzubrechen und in Apoptose zu gehen. Die Apoptose kann durch Überlebensfaktoren angehalten oder unterbrochen werden.

Sofern die Überprüfung des Fortschrittes ergibt, dass die nächste Phase begonnen werden kann, wird das Passieren der Kontrollpunkte durch Wachstumsfaktoren sowie durch Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen (CDK), die wie ein inneres Uhrwerk der Zelle funktionieren, bestimmt. 

Des Weiteren wirken exogene Faktoren auf den Zellzyklus. Im Blutserum finden sich eine Vielzahl solcher Faktoren, bei denen es sich ebenfalls um Wachstumsfaktoren handelt. Dazu gehören beispielsweise PDGF (platelet-derived growth factor) oder TGF-beta (transforming growth factor beta).

Maligne Transformation 

Für die Krebsentstehung müssen die maligne Transformation einer einzelnen Zelle von der Entstehung des malignen Tumors getrennt betrachtet werden. Beide Vorgänge wechselwirken jedoch miteinander.

Wenn Wachstumsfaktoren und Hormone auf Zellen wirken, aktivieren diese Rezeptoren. Aktivierte Rezeptoren leiten Signale über Signalkaskaden weiter, was als Signaltransduktion bezeichnet wird. In einer gesunden Zelle gibt es eine Reihe von Genen, die für Proteine codieren, die in vielfältiger Weise an der Signaltransduktion beteiligt sind. Dabei gibt es Proteine, die durch ihre Signaltätigkeit positiv auf die maligne Transformation wirken und solche, die negative Effekte haben.

Kommt es in den für diese Proteine verantwortlichen Genen zur Mutation, werden die daraus gebildeten Proteine als Onkogene bezeichnet. 
Die normalen Genprodukte werden als Protoonkogene bezeichnet. Protoonkogene bezeichnet also all jene Proteine, die für elementare Vorgänge des Zellzyklus verantwortlich sind und bei Mutation zur Entartung führen können.

Onkogene zeigen häufig eine große Ähnlichkeit in der Struktur wie ihre Protoonkogene, unterliegen aber nicht mehr den üblichen Kontrollmechanismen. Somit kommt es zur Daueraktivierung von Signalwegen, die normalerweise nur bedarfsweise aktiv sein sollten - die Zelle ist damit von Liganden unabhängig. Auch eine erhöhte Expression von Proteinen, die an der Hemmung der Apoptose beteiligt sind, kann einen (mittelbaren) proliferationsfördernden Effekt haben. 

Mutationen in Protoonkogen-Genen können in somatischen Zellen ständig auftreten. Sofern diese Mutation hinreichend funktional wirksam ist, beginnt der Zellzyklus sich zu verändern. Kann diese Veränderung aufgefangen und behoben werden, bleibt die Zelle gutartig. Ist das nicht möglich, proliferiert und teilt sich die Zelle unkontrolliert – ohne einer balancierten Regulation zu unterliegen. 

Dieser Gesamtkomplex an Faktoren und Vorgängen in Richtung Entartung einer Zelle stellt die maligne Transformation dar. 

Während der Abläufe der malignen Transformation können äußere Einflüsse verstärkend wirken, vor allem ein entzündliches Milieu, ausgeprägte lokale und systemische Hormonveränderungen sowie Infektionen, Mangelerscheinungen oder eine andere maligne Tumorerkrankung. Diese Einflüsse wirken unter anderem auf die Empfindlichkeit intra- und extrazellulärer Rezeptoren für ihre Liganden sowie die Regulation von Ionenkanälen.

Eine weitere mögliche Grundlage für die maligne Transformation sind Tumorstammzellen.

Herz, Skelettmuskeln und Neurone 

Herzmuskelzellen, quergestreifte Muskelzellen außerhalb des Herzens und Neurone teilen sich üblicherweise nach ihrer vollständigen Ausdifferenzierung nicht mehr. Sie befinden sich daher im G0-Stadium. Dieses ist jedoch nicht notwendigerweise irreversibel, sodass auf diesem Wege eine Tumorentstehung in bestimmten Fällen möglich ist.

In all diesen drei Geweben finden sich Progenitor- und Stammzellen. Ihre Rolle in der Tumorentstehung ist bis heute nur teilweise geklärt. Sie sind womöglich ebenfalls an der malignen Transformation beteiligt.

Grundsätzlich kann unterschieden werden zwischen Tumoren, die aufgrund einer Entdifferenzierung reifer Zellen entstehen und solchen, deren Grundlage eine fehlgeleitete Differenzierung unreifer Zellen (Vorläuferzellen) ist. Bei vielen Entitäten der ausdifferenzierten Gewebe ist das allerdings bis heute nicht geklärt.

Zusammenfassend lässt sich sagen: Der Erkenntnisstand bezüglich Tumoren in den drei ausdifferenzierten Geweben ist deutlich schlechter als in Bezug auf andere Tumorarten.

Um zu erkennen, ob kanzeröse Veränderungen an Geweben vorliegen, ist es zunächst wichtig, die Merkmale des gesunden Gewebes zu kennen. Einige Beispiele erhältst du mit dem nachfolgenden Lernmaterial.