Embriologia - 2ª semana do desenvolvimento

Fatores maternos que influenciam a implantação 

Antecipando-se a uma fertilização, a camada uterina interna (endométrio) passa, a cada mês, por uma série de mudanças que vão facilitar a implantação do blastocisto. Lembre-se que existem três camadas no endométrio - camada basal, esponjosa e compacta.

A camada mais profunda é a camada basal, que funciona como um estrato regenerativo e se prolifera para formar os estratos esponjoso e compacto. O estrato compacto é a camada mais superficial e o estrato esponjoso se localiza entre as outras duas camadas. Juntos, o estrato compacto e o esponjoso formam a camada funcional do endométrio, que é a que facilita a implantação do blastocisto.

O desenvolvimento da camada funcional é controlado por variações no estrogênio (que é liberado pelo folículo ovariano em crescimento, sob a influência do hormônio folículo estimulante). Se a fertilização não ocorrer no ciclo menstrual prévio, a queda nos hormônios reprodutivos leva à degeneração da camada funcional do endométrio. A descamação desta camada, durante a fase menstrual do ciclo, é responsável pelo sangramento vaginal conhecido como menstruação.

No ciclo subsequente, como o nível do hormônio folículo estimulante aumenta, e isto estimula a maturação de um outro folículo ovariano, há um aumento nos níveis de estrogênio, o que leva à proliferação do estrato basal. Esta fase é conhecida como fase proliferativa, durante a qual o endométrio aumenta em espessura. A seguir ocorre um aumento da secreção do hormônio luteinizante e quando o oócito secundário é liberado, o corpo lúteo restante continua liberando estrógeno e progesterona para manter o estrato funcional. As artérias espiraladas do útero ficam maiores e mais tortuosas sob a influência dos hormônios sexuais.

Você sabia que temos exercícios disponíveis sobre as fases do ciclo uterino? Teste seus conhecimentos com os testes abaixo:

Após a fertilização, o epitélio uterino, que é caracterizado por células colunares ciliadas com microvilos, passa por algumas modificações morfológicas para acomodar o embrião em crescimento. A expressão desses cílios (processos localizados na porção apical das células) é regulada tanto pela progesterona como pelo estrógeno. A motilidade dos microtúbulos que se localizam logo abaixo, permitem que os cílios movam o embrião em desenvolvimento para um local favorável na parede uterina. Este processo normalmente se inicia por volta do final da primeira semana de gestação, quando o concepto é classificado como blastocisto.

O processo de trazer o concepto próximo à parede uterina é denominado posicionamento (aposição). Enquanto o blastocisto desliza sobre a superfície do útero, seu pólo com a massa celular interna fica adjacente à parede uterina. Ligações iniciais aos microvilos (processos epiteliais apicais pequenos e não móveis) também facilitam o início da implantação.

Quando o revestimento uterino está apto para implantação, dizemos que o endométrio está na janela de implantação. Entretanto, esse complexo processo depende da presença de numerosas citocinas e imunomoduladores, que aumentam a capacidade de ligação do epitélio, para que ocorra a implantação. Lembre-se do artigo sobre a primeira semana de gestação, no qual explicamos que o concepto é geneticamente único. Sendo assim, o sistema imune materno pode identificar o blastocisto como um parasita que precisa ser destruído. 

Que tal dar uma revisada na anatomia dos úteros e ovários para que você consiga compreender melhor o processo de implantação? Nós podemos te ajudar com os seguintes recursos:

Um elemento chave na fase de implantação, que aparentemente modifica essa resposta imune antecipada (e outras partes da implantação), é conhecido como fator inibitório da leucemia (LIF). Ele é um membro da família da interleucina-6 (IL-6) que possui a habilidade de influenciar várias expressões gênicas não relacionadas entre si (ou seja, é uma entidade pleiotrópica). No sistema reprodutor, ele é produzido tanto pelo epitélio endometrial como pelo blastocisto em desenvolvimento. O fator inibitório da leucemia tem as seguintes funções relacionadas à receptividade endometrial:

• A decidualização das células estromais (discutida abaixo) é estimulada pelo LIF. Esta resposta é gerada pela via do monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), que ativa a cascata bioquímica envolvendo estrógeno, progesterona, IL-5, IL-6, prostaglandinas e cicloxigenase 2 (COX-2). As mudanças morfológicas celulares que ocorrem, criam um ambiente mais favorável para a implantação. Essa reação em particular é importante, pois tem um papel essencial na imunomodulação. É difícil para os timócitos (células-T) invadir o tecido decidual e, de maneira análoga, é difícil para as células da decídua recrutarem células-T do sangue. Dessa forma, a probabilidade do sistema imune materno fazer uma resposta mediada por linfócitos-T citotóxicos contra o concepto alogênico é bastante reduzida. 
• Além disso, o LIF regula vários fatores de crescimento epidermais como a heparina, fator de crescimento epidermal (EGF), epirregulina (EPR) e anfirregulina (AREG). Estas proteínas agem como ligantes para receptores de fatores de crescimento epidermais que, quando estimulados, levam à proliferação da epiderme endometrial.
• O LIF também estimula a atividade de genes de implantação, incluindo membros da família Wnt (Wnt 4, 5a e outros) e gene mutS homebox 1 homólogo (MSX 1). Estes e outros genes de implantação resultam na diferenciação do epitélio luminal e glandular (decidualização), proliferação das células estromais e diminuição da polaridade do epitélio, para manter a adesão.
• Pinopódios são micro-protrusões da superfície luminal do epitélio uterino que se interdigitam com o blastocisto durante o posicionamento e adesão. Quando eles estão presentes na fase luteínica do ciclo, eles aumentam em número sob a influência do LIF. Em mamíferos inferiores, acredita-se que os pinopódios desempenham um importante papel na pinocitose (“bebida celular”). Entretanto, esta não é sua principal função nos humanos. 
• Em condições normais, a superfície luminal do útero é revestida por uma espessa camada de glicocálice, que é rica em carboidratos e glicoproteínas e promove a repulsão de corpos estranhos da membrana celular. Ela também apresenta uma grande quantidade de mucinas (MUC-1 e MUC-4). O LIF reduz a quantidade de MUC-1 na área do epitélio adjacente ao blastocisto aderido, para reduzir a repulsão do blastocisto. Entretanto, níveis relativamente elevados de mucinas estão presentes em locais não favoráveis, para prevenir a adesão.
• Finalmente, a presença e a atividade de um membro da família de molécula de junção de adesão (JAM-2) também está aumentada no útero durante as duas primeiras semanas de gestação. Moléculas de junção de adesão têm a capacidade de interagir uma com as outras (isto é, ligação JAM-JAM), assim como com outras integrinas em células não uterinas. Por isso, elas promovem adesão celular à membrana epitelial. Tanto o LIF quanto a progesterona aumentam a expressão destas moléculas de adesão.

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Como mencionado anteriormente, o estroma uterino sofre mudanças morfológicas sob a influência do LIF, estrógeno e progesterona. Esse processo - conhecido como decidualização - envolve acúmulo de lipídeos e glicogênio à nível celular. As células (células deciduais) adquirem subsequentemente um formato poliédrico (em oposição ao seu formato colunar prévio). O processo começa localmente no local de ligação materno-fetal, mas gradualmente vai se espalhando até que todo o endométrio tenha se transformado. A nível molecular, a proteína morfogênica óssea 2 (BMP-2) é necessária para que ocorra essa transformação; sua deficiência é uma causa conhecida de infertilidade. A decídua proporciona um local imunologicamente seguro para o embrião e ainda fornece nutrição para o seu desenvolvimento.

Fatores fetais que afetam a implantação

Como o blastocisto está aderido à zona pelúcida, ela fica em contato com o endométrio. Proteínas na superfície do trofoblasto conhecidas como trofinas interagem com moléculas de trofina da superfície endometrial. Esse processo tem um papel importante na diferenciação do trofoblasto em duas camadas distintas:

• Na periferia, existem células multinucleadas que não possuem paredes celulares discerníveis. Esta área é chamada de sinciciotrofoblasto. Não há atividade mitótica nesta área. 
• Profundamente ao sinciciotrofoblasto há um grupo de células mitoticamente ativas, conhecidas como citotrofoblasto. Este grupo de células se replica rapidamente e migra para a periferia para sustentar o sinciciotrofoblasto em crescimento.

 
Fato importante, ao redor do final da 2ª semana, o disco bilaminar desenvolve uma região localizada de células espessadas no hipoblasto. Esta área é chamada de placa pré-cordal. Ela não só ajuda na organização da região da cabeça durante o desenvolvimento, como também indica a região da futura cabeça e a localização da boca.

O sinciciotrofoblasto é uma estrutura muito invasiva que penetra no endométrio para que o blastocisto fique bastante aderido. As ligações trofina-trofina também induzem apoptoses no epitélio endometrial materno para acomodar a massa de células invasoras. O blastocisto utiliza então os nutrientes das células maternas recém destruídas e continua a crescer. Além disso, o sinciciotrofoblasto (sob a influência do LIF) começa a produzir gonadotrofina coriônica humana (β-hCG). A presença do β-hCG previne a degeneração do corpo lúteo, resultando numa liberação contínua de estrogênio e progesterona. A detecção da glicoproteína na circulação e urina maternas também é a base do teste de gravidez.

Outro elemento, recentemente descoberto, que contribui na implantação é o fator de pré-implantação de proteínas. Ele é derivado do embrião e demonstrou-se que ele ajuda na imunomodulação materna, adesão embrião-endometrial e apoptose endometrial.